Kích thích buồng trứng IVF 1997 – 2011 những bài học kinh nghiệm


ThS.Vương Thị Ngọc Lan


GIỚI THIỆU

Kích thích buồng trứng (KTBT) là một công đoạn quan trọng trong qui trình TTTON. Mục đích của KTBT là tạo ra sự phát triển của nhiều nang noãn buồng trứng, từ đó, gia tăng số lượng noãn trưởng thành thu được, số phôi được tạo ra và cải thiện tỉ lệ có thai. Như vậy, kích thích buồng trứng can thiệp vào cơ chế sinh lý phát triển đơn noãn ở buồng trứng của những phụ nữ có chu kỳ phóng noãn bình thường. “Kích thích buồng trứng” cần được phân biệt với “gây phóng noãn” vì gây phóng noãn có mục đích tạo ra sự phát triển và phóng noãn của chỉ một nang noãn và thường được áp dụng cho những phụ nữ có chu kỳ không phóng noãn.

Cơ sở lý luận của KTBT là số lượng noãn thu được tăng sẽ là tạo thuận lợi cho các quá trình thụ tinh của noãn bên ngoài cơ thể, cấy phôi, chọn lựa phôi chuyển vào buồng tử cung và làm tổ của phôi được hiệu quả hơn. Việc chuyển nhiều hơn một phôi (thông thường 2 – 3 phôi) vào buồng tử cung và số phôi dư còn lại có thể được trữ lạnh sẽ giúp gia tăng cơ hội có thai của một chu kỳ điều trị mà không cần lặp lại kích thích buồng trứng và chọc hút lấy noãn. Các lý luận như trên của KTBT đã là nền tảng cho thực hành lâm sàng trong hỗ trợ sinh sản suốt một thời gian dài gần 30 năm, từ những buổi đầu của thụ tinh trong ống nghiệm. Tuy nhiên, bên cạnh mặt tích cực của KTBT là giúp gia tăng số lượng noãn thu được, các tác động khác của KTBT lên chất lượng noãn, phôi, nội mạc tử cung, và nhất là kết quả có thai sau thực hiện KTHTSS cũng cần được quan tâm.

Tại Việt Nam, từ những trường hợp TTTON đầu tiên vào năm 1997, KTBT đã được áp dụng và cũng trải qua các giai đoạn phát triển cùng với sự phát triển của KTBT trên thế giới. Trước đây, kích thích buồng trứng quan tâm nhiều đến số lượng noãn thu được, hiện nay, kích thích buồng trứng chú trọng về chất lượng noãn thu được, với quan điểm “tối ưu hóa” hơn là “tối đa hóa”. Ngoài ra, kích thích buồng trứng còn được quan tâm đến các vấn đề khác như làm thế nào thuận tiện hơn, thân thiện hơn, giảm căng thẳng, chi phí và giảm tỉ lệ bỏ dở điều trị của bệnh nhân.

Chúng tôi trình bày những hiểu biết và một số kinh nghiệm trong kích thích buồng trứng với quan điểm “bệnh nhân là trung tâm” nhằm đạt được hiệu quả cao, ít tác dụng phụ, biến chứng và thuận tiện, thân thiện với bệnh nhân.

NHẮC LẠI SINH LÝ CHỨC NĂNG BUỒNG TRỨNG CÓ LIÊN QUAN ĐẾN KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG

Quá trình phát triển nang noãn ở buồng trứng và tác động của nội tiết lên quá trình phát triển nang noãn

Sự phát triển nang noãn buồng trứng từ giai đoạn nang noãn nguyên thủy đến giai đoạn tiền phóng noãn xảy ra trong nhiều tháng. Đầu tiên, các nang noãn nguyên thủy được khởi động, quá trình này còn được gọi là “chiêu mộ sơ cấp” và xảy ra liên tục, theo kiểu ngẫu nhiên, không phụ thuộc vào FSH. Thật ra, phần lớn các nang noãn nguyên thủy được chiêu mộ lúc này đều thoái hóa theo cơ chế “chết theo chương trình” trước khi đến được giai đoạn nang noãn có hốc.

Đến giai đoạn nào của quá trình phát triển, nang noãn bắt đầu nhận tác động của FSH vẫn  còn chưa được hiểu rõ. Ở người, các thụ thể của FSH chỉ có trên các nang noãn từ giai đoạn sơ cấp trở đi và chỉ ở những giai đoạn muộn của sự phát triển nang noãn, nang noãn bắt đầu đáp ứng với FSH và có khả năng chuyển đổi androstenedione thành estradiol bằng cách kích hoạt men thơm hóa.

Vào cuối pha hoàng thể của chu kỳ kinh nguyệt, hoàng thể bị thoái hóa làm nồng độ của estradiol, inhibin A và progesterone giảm trong tuần hoàn. Điều này cho phép có sự gia tăng tần số của các xung chế tiết GnRH ở vùng dưới đồi, từ đó, kích thích tuyến yên làm tăng chế tiết FSH. Như vậy, nồng độ FSH bắt đầu tăng từ cuối pha hoàng thể của chu kỳ trước và kéo qua pha nang noãn của chu kỳ sau. Sự gia tăng nồng độ FSH ở giai đoạn chuyển tiếp hai chu kỳ này, khi vượt qua “nồng độ ngưỡng FSH”, giúp chiêu mộ các nang noãn có hốc. Mặc dù ban đầu, các nang noãn đều có tiềm năng như nhau để phát triển đến giai đoạn trưởng thành, nhưng chỉ những nang noãn có hốc nào có tốc độ phát triển nhanh hơn, giành được tác động của FSH thì mới lớn lên và tồn tại đến giai đoạn tiền phóng noãn. Quá trình chiêu mộ nang noãn có hốc này được gọi là “chiêu mộ thứ cấp”, xảy ra có chu kỳ và phụ thuộc vào FSH. Dựa trên các quan sát trực tiếp, người ta tin rằng có khoảng 10 nang noãn có hốc trên mỗi buồng trứng được chiêu mộ trong giai đoạn chuyển tiếp nang noãn – hoàng thể này.

Trong pha nang noãn tiếp theo, nồng độ FSH được giữ bình nguyên trong vài ngày đầu, sau đó, giảm xuống dưới tác động phản hồi âm của estradiol và inhibin B  lên tuyến yên. “Cửa sổ FSH” là khoảng thời gian mà nồng độ FSH ở trên “ngưỡng FSH”, có vai trò quan trọng trong sự chọn lọc một nang noãn vượt trội từ đoàn hệ nang noãn đã được chiêu mộ (hình 1). Khi nồng độ FSH giảm, ngoại trừ nang noãn vượt trội là nang có độ nhạy tăng với FSH, các nang noãn khác mất đi tác nhân kích thích và bị thoái hóa. Giả thuyết về sự gia tăng độ nhạy với FSH của nang noãn vượt trội đã được xác nhận thông qua các thử nghiệm trên người. Người ta dùng GnRH đối vận để ức chế sự giải phóng gonadotrophins từ tuyến yên và quan sát thấy các nang noãn khác nhau chấp nhận sự thiếu gonadotrophins ở các mức độ khác nhau, biểu hiện bằng nhiều cách, từ tiếp tục phát triển đến thoái hóa. Ngoài ra, một số bằng chứng gần đây cho thấy LH cũng có vai trò quan trọng trong sự chọn lọc và vượt trội của một nang noãn trong những chu kỳ có phóng noãn bình thường. Tế bào hạt của các nang noãn có hốc ở giai đoạn sớm chỉ có thụ thể với FSH, do đó, chỉ đáp ứng với FSH, đến giai đoạn muộn hơn, nang noãn đáp ứng với cả 2 loại gonadotrophins FSH và LH do đã có thụ thể với cả 2 loại này và đến giai đoạn trưởng thành, nang noãn ít phụ thuộc vào FSH hơn do đã có khả năng đáp ứng với LH.

Quá trình hình thành hoàng thể và vai trò của nội tiết trong kiểm soát chức năng hoàng thể

Quá trình hoàng thể hóa và sự tồn tại của hoàng thể ở người là do các cơ chế sau (1) đỉnh LH ở giữa chu kỳ thúc đẩy hoàn tất quá trình giảm phân và trưởng thành của noãn nằm trong nang trước phóng noãn, gây vỡ nang noãn để giải phóng noãn ra khỏi nang và cuối cùng, chuyển vách bao của nang thành hoàng thể (quá trình hoàng thể hóa); (2) sự chế tiết các xung LH từ tuyến yên trong suốt pha hoàng thể kích thích sự phát triển tiếp tục và kéo dài đời sống của hoàng thể; (3) sự gia tăng của hormone hCG có tác động giống LH trong tuần hoàn, được sản xuất bởi phôi nang đã làm tổ và các hợp bào nuôi của nhau thai giúp kéo dài thêm tuổi thọ của hoàng thể trong giai đoạn sớm của thai kỳ cho đến khi nhau thai đủ sức đảm đương hoàn toàn các hoạt động của hoàng thể (sự chuyển tiếp hoàng thể – nhau thai).

Quá trình “lão hóa” buồng trứng và các xét nghiệm khảo sát dự trữ buồng trứng

Từ trong bào thai, thông qua quá trình gián phân, số lượng tế bào mầm tăng rất nhanh, đạt khoảng 7 triệu tế bào mầm nguyên thủy vào tháng thứ 5 của thai kỳ. Sau đó, các tế bào mầm nguyên thủy bước vào giảm phân tiền kỳ, đánh dấu sự hoàn tất quá trình sản xuất tế bào mầm. Từ thời gian này trở đi, số lượng tế bào mầm bị giảm đi, cho đến lúc sanh, mỗi buồng trứng chứa khoảng từ 250.000 đến 500.000 nang noãn. Việc giảm số lượng nang noãn nguyên thủy đã bắt đầu xảy ra từ trước khi sanh, tiếp tục trong thời niên thiếu cho đến khi dậy thì, cả hai buồng trứng chỉ còn khoảng 300.000 nang noãn. Trong tuổi sinh sản, sự giảm nang noãn tiếp tục xảy ra với tốc độ khoảng 1000 mỗi tháng hoặc do thoái hóa hoặc do bước vào các pha phát triển. Tốc độ giảm số lượng nang noãn càng gia tăng khi người phụ nữ sau 35 tuổi và cho đến khi mãn kinh, số lượng nang noãn còn lại ở buồng trứng chỉ là dưới 1000 / buồng trứng.

Phần lớn nang noãn mất đi là do quá trình “chết theo chương trình”. Trong suốt đời sống bào thai và thời niên thiếu, sự phát triển nang noãn xảy ra chỉ tới giai đoạn sớm của nang noãn có hốc. Từ dậy thì đến mãn kinh, nang noãn có khả năng phát triển đến giai đoạn trưởng thành hoàn toàn và phóng noãn, nhưng ước tính chỉ có khoảng 400 nang noãn đạt được sự trưởng thành hoàn toàn. Khi tuổi người phụ nữ tiến dần đến thời mãn kinh, chu kỳ kinh nguyệt ngắn lại chủ yếu do pha nang noãn bị rút ngắn. Pha nang noãn ngắn ở phụ nữ lớn tuổi có phóng noãn là do sự phát triển nang noãn và hiện tượng chọn lọc nang noãn xảy ra sớm hơn bình thường. Giảm số nang noãn dự trữ ở buồng trứng dẫn đến giảm sản xuất estradiol và inhibin B và kéo theo sự tăng dần nồng độ FSH. Mỗi phụ nữ có tốc độ giảm nang noãn dự trữ khác nhau dẫn đến thời điểm mãn kinh cũng khác nhau, dao động từ tuổi 40 – 60.

Các xét nghiệm khảo sát dự trữ buồng trứng giúp tiên đoán đáp ứng của từng cá thể với kích thích buồng trứng và kết quả thụ tinh trong ống nghiệm.

Nồng độ FSH ngày 3 được dùng phổ biến nhất trong khảo sát dự trữ buồng trứng. Nồng độ FSH tiên đoán sự đáp ứng của buồng trứng với kích thích buồng trứng nhưng tuổi của người phụ nữ lại có liên quan với tỉ lệ làm tổ và thai lâm sàng của thụ tinh trong ống nghiệm. Ở phụ nữ trẻ tuổi có nồng độ FSH cao, số nang noãn phát triển ít nhưng nếu lấy được noãn và tạo được phôi thì tỉ lệ thai diễn tiến khá tốt.

Nồng độ estradiol ngày 3 cũng có thể giúp tiên đoán đáp ứng kém với kích thích buồng trứng, ngay cả khi nồng độ FSH bình thường. Nồng độ FSH không phải lúc nào cũng tương quan với nồng độ estradiol. Sự gia tăng nồng độ FSH cơ bản một phần là vì nồng độ inhibin bị giảm do buồng trứng bị già đi. Nồng độ inhibin B giảm xuất hiện trước khi nồng độ inhibin A giảm và cũng trước khi nồng độ FSH tăng ở các phụ nữ quanh thời tiền mãn kinh. Giảm nồng độ inhibin B có thể cung cấp thông tin trực tiếp hơn về dự trữ buồng trứng vì inhibin B được sản xuất trực tiếp từ các nang noãn có hốc đang phát triển. Tuy nhiên, các kết quả nghiên cứu sử dụng inhibin B như là yếu tố khảo sát dự trữ buồng trứng cho kết quả rất khác nhau.

Việc giảm số lượng nang noãn có hốc ở đầu chu kỳ được cho là có liên quan với việc giảm số lượng nang noãn nguyên thủy còn dự trữ trong buồng trứng, tuy nhiên, chưa có đủ bằng chứng để khẳng định điều này. Số nang noãn có hốc ở đầu chu kỳ được đánh giá bằng siêu âm có liên quan với đáp ứng của buồng trứng khi kích thích buồng trứng, do đó, đếm nang noãn có hốc ở đầu chu kỳ được xem là một xét nghiệm khảo sát dự trữ buồng trứng. Ngoài ra, đếm nang noãn có hốc ở đầu chu kỳ cũng giúp tiên đoán số noãn non sẽ chọc hút được từ các buồng trứng không kích thích trong kỹ thuật trưởng thành trứng trong ống nghiệm (IVM). Thể tích buồng trứng, phản ánh tương đối số lượng nang noãn ở buồng trứng, cũng giảm dần theo tuổi và có khá nhiều nghiên cứu sử dụng chỉ số này như là yếu tố đánh giá dự trữ buồng trứng.

Gần đây, Anti-Mullerian Hormone (AMH) được nghiên cứu như là yếu tố đánh giá dự trữ buồng trứng. AMH được sản xuất bởi các tế bào hạt buồng trứng từ khi bào thai được khoảng 36 tuần cho đến khi mãn kinh. AMH hiện diện nhiều nhất ở các nang noãn tiền hốc và có hốc nhỏ. Vai trò của AMH trên chức năng và sự phát triển nang noãn đã được nghiên cứu ở chuột. Không có AMH, buồng trứng mau cạn các nang noãn nguyên thủy do sự gia tăng chiêu mộ các nang noãn. Ngoài ra, một số nghiên cứu khác còn cho thấy AMH có thể làm gia tăng sự nhạy cảm của nang noãn phát triển với FSH. AMH có tương quan chặt chẽ với số lượng nang noãn có hốc và tuổi của người phụ nữ, nhưng kém tương quan với nồng độ FSH và inhibin B. Ngược lại với inhibin B và FSH, nồng độ AMH khá ổn định trong suốt chu kỳ kinh nguyệt. Các thử nghiệm lâm sàng gần đây cho thấy có sự tương quan giữa nồng độ AMH thấp và đáp ứng kém với kích thích buồng trứng. Vì vậy, AMH hiện nay được xem là một xét nghiệm để khảo sát dự trữ buồng trứng và đang được nghiên cứu rộng rãi để tìm ra các giá trị ngưỡng giúp tiên lượng đáp ứng buồng trứng với KTBT.

SỰ PHÁT TRIỂN CỦA CÁC LOẠI THUỐC KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG

Dựa trên những hiểu biết về sinh lý chức năng buồng trứng, các nhà khoa học đã nghiên cứu sản xuất các loại hormone để sử dụng trong kích thích sự phát triển đa noãn ở buồng trứng, gọi là thuốc kích thích buồng trứng. Từ năm 1931, Fevold và cs. đã chứng minh có sự tồn tại riêng biệt 2 loại gonadotrophins được gọi là Prolan A và Prolan B. Vào năm 1940, Hamblen báo cáo huyết thanh được chiết xuất từ chuột có thai có khả năng gây phóng noãn ở người khi được tiêm tĩnh mạch. Tuy nhiên, những nỗ lực ban đầu trong sản xuất các loại thuốc kích thích buồng trứng đều bị dừng lại do sự khác biệt về chủng loài đã kích hoạt sự tạo lập kháng thể trong cơ thể người, làm giảm hiệu quả của thuốc và không an toàn cho con người. Vào cuối những năm 1950, các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh các chiết xuất được trích từ tuyến yên người có thể kích thích chức năng của tuyến sinh dục. Sau đó, các nhà khoa học đã thành công trong chiết xuất cả 2 loại gonadotrophins LH và FSH từ nước tiểu của phụ nữ mãn kinh và đưa đến sự ra đời của chế phẩm human menopausal gonadotrophins (hMG). Từ những năm đầu của thập kỷ 60, hMG đã được sử dụng trong lâm sàng để KTBT ở người. Từ đó đến nay, ngày càng nhiều các dạng khác nhau của thuốc KTBT được sản xuất, gây tác động lên nhiều giai đoạn khác nhau của quá trình phát triển nang noãn buồng trứng với mong muốn tạo ra các đoàn hệ nang noãn phát triển và có chất lượng tốt, giúp tăng tỉ lệ có thai cho các chu kỳ điều trị với KTHTSS.

Gonadotrophins

Gonadotrophins, chủ yếu là FSH, có vai trò chính trong kích thích sự phát triển của nang noãn buồng trứng. hMG là dạng gonadotrophin đầu tiên được sử dụng trong KTBT, sử dụng đường tiêm bắp. hMG được chiết xuất từ nước tiểu phụ nữ mãn kinh, chứa cả FSH và LH với tỉ lệ 1:1. Những chế phẩm ban đầu có độ tinh khiết rất kém, chỉ có khoảng 5% các protein hiện diện trong ống thuốc có tác dụng sinh học và tác dụng sinh học cũng rất dao động giữa các lô thuốc khác nhau. Sau đó, công nghệ tinh khiết protein ngày càng cải tiến đã đưa đến sự ra đời của FSH có độ tinh khiết cao được chiết xuất từ nước tiểu (highly prurified urinary FSH, HP- FSH) vào những năm 1980. Dạng HP-FSH này ít gây phản ứng dị ứng và ít đau hơn khi tiêm thuốc do sử dụng đường tiêm dưới da. Tuy nhiên, sự ổn định về tác dụng sinh học giữa các lô thuốc vẫn không cao và hơn nữa, nguồn cung cấp nước tiểu để sản xuất thuốc không đủ do nhu cầu sử dụng thuốc ngày càng tăng. Với sự ra đời của công nghệ tái tổ hợp và chuyển gen, dạng FSH tái tổ hợp (recombinant FSH, rec-FSH) được sản xuất, đáp ứng nhu cầu sử dụng thuốc, có độ tinh khiết cao và hoạt tính sinh học ổn định giữa các lô thuốc. Trường hợp thai lâm sàng đầu tiên sử dụng FSH tái tổ hợp trong KTBT làm thụ tinh trong ống nghiệm đã được báo cáo vào năm 1992 bởi Devroey và cs tại Bỉ.

Gần đây, chế phẩm LH tái tổ hợp (recombinant LH, rec-LH) và hCG tái tổ hợp  (recombinant hCG, rec-hCG) cũng được sản xuất để sử dụng trong lâm sàng. Nhiều nghiên cứu đã ghi nhận nồng độ quá cao LH ở cuối pha nang noãn làm giảm tỉ lệ có thai của thụ tinh trong ống nghiệm. Tuy nhiên, thiếu LH cũng làm cho sự phát triển nang noãn không tối ưu, do đó, các chuyên gia đã đưa ra khái niệm về “cửa sổ LH” trong thực hành lâm sàng. “Cửa sổ LH” là một khoảng giá trị của nồng độ LH, trong đó giới hạn dưới gọi là “giá trị ngưỡng LH” và giới hạn trên gọi là “giá trị trần LH”. Khi nồng độ LH trong quá trình KTBT thấp dưới giá trị ngưỡng LH thì được xem là thiếu LH và cần bổ sung rec-LH. Khi nồng độ LH cao hơn giá trị trần, sự phát triển nang noãn có thể bị các tác động có hại. Ngoài ra, bổ sung LH còn được chỉ định trong một số trường hợp đặc biệt khác như bệnh nhân đáp ứng kém với KTBT, sự phát triển nang noãn không đồng bộ, bệnh nhân lớn tuổi hay các trường hợp suy buồng trứng do suy tuyến yên. Bổ sung LH thường qui cho tất cả các chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm là không có chỉ định và nhiều nghiên cứu cũng đã khẳng định điều này.

hCG có vai trò như LH nội sinh của cơ thể, nhưng thời gian bán hủy dài hơn và hoạt tính sinh học cũng mạnh hơn. hCG thường được dùng để khởi động sự trưởng thành của noãn bên trong nang ở cuối pha nang noãn và tạo thuận lợi cho quá trình chọc hút lấy noãn.

GnRH đồng vận

Từ năm 1971, cấu trúc phân tử decapeptide GnRH đã được tìm ra và được phân lập. GnRH là một phân tử được chế tiết từ vùng dưới đồi và giải phóng vào hệ tuần hoàn cửa dưới dạng xung. GnRH gây tác động lên tuyến yên, kích thích tuyến yên sản xuất FSH và LH. Vì thời gian bán hủy của GnRH nội sinh của cơ thể rất ngắn, do đó, người ta nghiên cứu thay đổi cấu trúc của phân tử này ở 2 vị trí amino acid tạo thành phân tử GnRH đồng vận để ứng dụng trong lâm sàng. Mặc dù sự gắn kết của GnRH đồng vận vào thụ thể của nó ở tuyến yên gây tác động hoạt hóa làm tăng FSH và LH, nhưng nếu tiếp tục sử dụng trong một thời gian dài nhất định, các thụ thể sẽ bị trơ hóa và nội hóa, đưa đến giảm nồng độ LH và FSH, gọi là tác động điều hòa giảm (down-regulation). Tác động điều hòa giảm của GnRH đồng vận được sử dụng trong lâm sàng với mục đích ngăn ngừa sự gia tăng nồng độ LH trong pha nang noãn – gây tác động có hại cho quá trình phát triển nang noãn.

GnRH đối vận

Phân tử GnRH đối vận có cấu trúc tương tự GnRH nội sinh của cơ thể nhưng khi gắn kết vào thụ thể của GnRH ở tuyến yên, GnRH đối vận gây tác động ức chế ngay lập tức sự chế tiết LH và FSH. GnRH đối vận được sử dụng trong lâm sàng cũng với mục đích ngăn ngừa sự tăng sớm nồng độ LH trong pha nang noãn. Tuy nhiên, ưu điểm của GnRH đối vận so với GnRH đồng vận là gây tác động tức thì và sự phục hồi của tuyến yên sau khi ngưng tiêm thuốc diễn ra nhanh hơn.

CÁC PHÁC ĐỒ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG

Kích thích buồng trứng là việc sử dụng các thuốc KTBT để làm tăng nồng độ FSH trong cơ thể lên trên giá trị “ngưỡng FSH” và duy trì giá trị ngưỡng này trong một thời gian kéo dài nhằm mở rộng “cửa sổ FSH”, tạo điều kiện cho nhiều nang noãn phát triển trên buồng trứng.

Sự phối hợp của các dạng thuốc KTBT tạo ra các phác đồ KTBT trong lâm sàng. Thông thường, có 2 loại phác đồ KTBT được sử dụng trong thụ tinh trong ống nghiệm là phác đồ phối hợp gonadotrophins với GnRH đồng vận (phác đồ down-regulation) và phối hợp gonadotrophins với GnRH đối vận. KTBT với các phác đồ như trên nhưng sử dụng gonadotrophins với liều cao và bắt đầu sớm ở đầu pha nang noãn được gọi là KTBT cổ điển.

Phác đồ down-regulation được áp dụng trong lâm sàng từ những năm 1980 và được xem là phác đồ chuẩn trong KTBT thụ tinh trong ống nghiệm. Với phác đồ này, đỉnh LH sớm trong pha nang noãn được khống chế gần như hoàn toàn và sự phát triển của đoàn hệ nang noãn khá đồng bộ.

Phác đồ phối hợp GnRH đối vận được áp dụng vào lâm sàng từ 2001. Những nghiên cứu so sánh phác đồ down-regulation sử dụng GnRH đồng vận và phác đồ GnRH đối vận ghi nhận tỉ lệ thai lâm sàng là tương đượng giữa 2 phác đồ KTBT. Với những ưu điểm của GnRH đối vận như thời gian tiêm thuốc ngắn, nguy cơ quá kích buồng trứng giảm, phác đồ này ngày càng được sử dụng phổ biến hơn trong KTBT thụ tinh trong ống nghiệm cho các đối tượng bệnh nhân khác nhau như hội chứng buồng trứng đa nang, các chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm với trứng người cho và trong các chu kỳ bơm tinh trùng vào buồng tử cung.

NHỮNG BÀI HỌC KINH NGHIỆM TRONG KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG

Lựa chọn phác đồ KTBT

Mặc dù phác đồ down-regulation sử dụng GnRH agonist đã được sử dụng từ lâu và có hiệu quả trong khống chế đỉnh LH, nhưng GnRH antagonist ngày càng được chứng minh có hiệu quả, thuận tiện cho bệnh nhân và giảm biến chứng trong KTBT. Phác đồ GnRH antagonist đang được sử dụng ngày càng rộng rãi trên thế giới cũng như tại Việt Nam. Các bằng chứng y học hiện có cho thấy phác đồ KTBT sử dụng GnRH antagonist có:

  • Có thể áp dụng phác đồ GnRH antagonist cho tất cả các đối tượng bệnh nhân
  • Thời gian KTBT ngắn hơn, giảm đau, thuận tiện cho bệnh nhân
  • Liều FSH cần sử dụng ít hơn so với phác đồ GnRH agonist và không cần tăng liều đầu FSH khi sử dụng phác đồ GnRH antagonist
  • Phác đồ GnRH antagonist có khuynh hướng làm giảm quá kích buồng trứng
  • Sử dụng GnRH agonist thay thế hCG gây trưởng thành noãn tránh quá kích buồng trứng ở các bệnh nhân nguy cơ
  • Phác đồ sử dụng GnRH antagonist cố định cho kết quả ổn định hơn phác đồ linh động
  • Cần thiết hỗ trợ giai đoạn hoàng thể trong các chu kỳ sử dụng GnRH antagonist

Định liều đầu FSH

Mỗi bệnh nhân có kiểu đáp ứng buồng trứng hoàn toàn khác nhau đối với kích thích bằng FSH. Việc chọn lựa liều FSH để có được đáp ứng buồng trứng phù hợp nhằm giảm tỉ lệ hủy chu kỳ hay thất bại của điều trị là hết sức cần thiết và cũng là một thử thách lớn cho các bác sĩ lâm sàng. Từ trước đến nay, việc chọn liều FSH thường là “một kích cỡ chung cho mọi người” hay chủ yếu dựa trên kinh nghiệm lâm sàng của từng bác sĩ. Tuy nhiên, trên thực tế, ngay cả những bệnh nhân trẻ tuổi, có nội tiết cơ bản bình thường cũng có thể xảy ra đáp ứng kém với kích thích buồng trứng và ngược lại, những bệnh nhân lớn tuổi vẫn có thể bị quá kích buồng trứng. Do đó, việc chọn liều FSH phải được xem xét cụ thể trên từng bệnh nhân và dựa trên sự phối hợp của nhiều yếu tố tiên lượng sự đáp ứng buồng trứng.

Có nhiều yếu tố được cho rằng có liên quan đến sự đáp ứng buồng trứng như tuổi của người phụ nữ, BMI, trọng lượng cơ thể, độ dài của chu kỳ kinh nguyệt, tình trạng hút thuốc của người phụ nữ, thể tích buồng trứng, số nang noãn thứ cấp, chỉ số Doppler về sự tưới máu mô đệm buồng trứng và giá trị FSH và estradiol cơ bản,…. Tuy nhiên, vẫn chưa có sự thống nhất giữa các nghiên cứu về các yếu tố này và mức độ ảnh hưởng của từng yếu tố đến sự đáp ứng buồng trứng.

Gần đây, AMH được nói đến như là một yếu tố có vai trò quan trọng trong tiên đoán đáp ứng buồng trứng. Một số nghiên cứu đã chứng minh AMH có giá trị tiên lượng tốt hơn FSH ngày 3, AFC trong đánh giá đáp ứng buồng trứng. Rất nhiều nghiên cứu vẫn đang được tiến hành nhằm tìm hiểu vai trò của AMH, mối liên quan giữa AMH với đáp ứng buồng trứng và các giá trị ngưỡng AMH trong các đối tượng bệnh nhân khác nhau. Hơn nữa, AMH có thể được thực hiện ở bất kỳ thời điểm nào của chu kỳ kinh, tạo sự thuận tiện cho bệnh nhân. AMH hứa hẹn được sử dụng như là một nội tiết để định liều đầu FSH một cách phù hợp, đạt hiệu quả tốt và hạn chế biến chứng.

Loại FSH sử dụng

Từ những năm 1980, khi gonadotrophins đầu tin được sử dụng thường qui trong các phác đồ kích thích buồng trứng, đã có nhiều tiến bộ quan trọng trong công nghệ sản xuất dược phẩm, dẫn đến sự ra đời và sử dụng hiện nay loại gonadotrophins người được sản xuất bằng công nghệ tái tổ hợp có độ ổn định và tinh khiết cao. FSH tái tổ hợp đã được sử dụng hơn 10 năm nay và đã mang lại lợi ích cho rất nhiều cặp vợ chồng điều trị hiếm muộn. Hiệu quả, độ tinh khiết và an toàn của FSH tái tổ hợp đã được báo cáo trong rất nhiều nghiên cứu xuất bản trên các tạp chí chuyên ngành. Vì mối quan tâm ngày càng lớn trong cộng đồng về tính an tồn của gonadotrophins được chiết xuất từ nước tiểu, tương lai sẽ dựa trên công nghệ tái tổ hợp, cho phép sự sản xuất các dạng chế phẩm gonadotrophins ngày càng thuận tiện hơn trong sử dụng cho bệnh nhân. Hiện nay, FSH tái tổ hợp đã được sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới và là loại thuốc được sử dụng chính ở hầu hết các trung tâm hỗ trợ sinh sản.

Gần đây, sự ra đời của FSH tái tổ hợp tác dụng dài (Elonva) là một bước tiến nữa trong công nghệ dược phẩm giúp hỗ trợ cho kích thích buồng trứng thêm an toàn, hiệu quả và thuận tiện cho bệnh nhân.

Kích thích nhẹ buồng trứng

KTBT cổ điển có thể gây các tác động bất lợi trên các yếu tố liên quan đến kết quả kỹ thuật hỗ trợ sinh sản, các biến chứng của KTBT, chi phí và các tác động tâm lý cho bệnh nhân. Do đó, quan điểm về KTBT nhẹ được đặt ra và ngày càng có nhiều bác sĩ lâm sàng chấp nhận phác đồ này. Kích thích buồng trứng nhẹ là việc áp dụng các phác đồ KTBT không sử dụng FSH hay sử dụng FSH với liều rất thấp như chu kỳ tự nhiên, sử dụng các thuốc dạng uống như clomiphene citrate hay aromatase inhibitor làm tăng FSH nội sinh chứ không sử dụng FSH ngoại sinh đường tiêm, hay sử dụng phác đồ GnRH đối vận kết hợp với bắt đầu FSH muộn hơn trong pha nang noãn (ngày 5 thay vì ngày 3 của chu kỳ),…. Kích thích buồng trứng nhẹ thường cho số lượng noãn thu được ít hơn, do đó, số phôi cũng ít hơn và cơ hội có phôi dư để trữ lạnh ít hơn. Đây cũng là mối lo ngại của các bác sĩ lâm sàng, khiến cho KTBT nhẹ, hiện nay, chưa được phổ biến trong các chương trình thụ tinh trong ống nghiệm. Tuy nhiên, với những lợi ích đã được ghi nhận trên chất lượng noãn, phôi, chức năng hoàng thể và sự chấp nhận của nội mạc tử cung so với KTBT cổ điển, cũng như việc giảm các biến chứng và chi phí của kỹ thuật hỗ trợ sinh sản, KTBT nhẹ hứa hẹn được áp dụng rộng rãi trong KTBT trong tương lai.

Trưởng thành noãn trong ống nghiệm (In-vitro Maturation of oocytes – IVM)

Trưởng thành noãn trong ống nghiệm (IVM) là kỹ thuật chọc hút lấy noãn chưa trưởng thành từ các buồng trứng không KTBT hay KTBT tối thiểu. Các noãn non sẽ được nuôi trưởng thành bên ngoài cơ thể, cho thụ tinh với tinh trùng để tạo phôi và chuyển phôi vào buồng tử cung người vợ. Kỹ thuật này không áp dụng KTBT nên tránh được những tác động không mong muốn của KTBT và loại bỏ hoàn toàn quá kích buồng trứng. Kỹ thuật này rất hữu ích trong các trường hợp PCOS, KTBT chậm đáp ứng hay nguy cơ cao quá kích buồng trứng trong chu kỳ đang thực hiện KTBT.

Kỹ thuật trưởng thành noãn trong ống nghiệm được báo cáo thành công đầu tiên bởi Cha và cs., 1991. Kỹ thuật IVM công phu, qui trình có nhiều thay đổi và khó thực hiện hơn so với IVF/ICSI cổ điển. Sự phát triển của kỹ thuật này trên thế giới ngày càng rộng rãi với tỉ lệ có thai được báo cáo từ các trung tâm thực hiện thường qui kỹ thuật IVM là vào khoảng 28 – 30% và tỉ lệ làm tổ của phôi khoảng 10 – 15%. Việt Nam là nước đi đầu trong khu vực Đông Nam Á trong việc thực hiện kỹ thuật IVM và số chu kỳ IVM thực hiện hàng năm. Việt Nam cũng đã có báo cáo đầu tiên về kết quả sản khoa của 31 trẻ đầu tiên sinh ra từ kỹ thuật này tại Việt Nam cho thấy tuổi thai trung bình của các thai kỳ là 37,6 ± 1,9 tuần, các trẻ có cân nặng trung bình lúc sinh là 2602 ± 480g, chỉ số apgar tốt và không có loại dị tật bẩm sinh nào được ghi nhận. Hiện nay, ngày càng có nhiều nghiên cứu cơ bản và ứng dụng kỹ thuật IVM nhằm có được những hiểu biết sâu hơn về cơ chế trưởng thành noãn và phát triển của phôi ở giai đoạn sớm, đồng thời, cải thiện tỉ lệ thành công của kỹ thuật này. Trên cơ sở đó, kỹ thuật IVM sẽ được áp dụng rộng rãi hơn trong hỗ trợ sinh sản.

KẾT LUẬN

Dựa trên những hiểu biết và những khám phá mới về sinh lý chức năng buồng trứng, cũng như, sự phát triển vượt bậc của công nghệ sản xuất dược phẩm, kích thích buồng trứng TTTON đã, đang và sẽ có những bước tiến dài và vững chắc, hướng đến một kỹ thuật TTTON an toàn và hiệu quả.

This entry was posted in 4. Thụ tinh ống nghiệm. Bookmark the permalink.

2 Responses to Kích thích buồng trứng IVF 1997 – 2011 những bài học kinh nghiệm

  1. DR Quang Thai says:

    Chào chị cách đặt thuốc có hướng dẫn rất kỹ trong hộp thuốc, chị có thể tham khảo trong thông tin của thuốc trong hộp thuốc nhé .

  2. luanminh@yahoo.com.vn says:

    Chao bac si!
    Bac si co the huong dan em cach dat thuoc dung cach de thuoc vao sau khong a?
    Em chan thanh cam on bac si!

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s