Điều trị nội khoa thai ngoài tử cung


BS Nguyễn Thị Ngọc Nhân

 


 

GIỚI THIỆU

Thai ngoài tử cung là một bệnh lý có thể đe dọa tính mạng. Trong khi phẫu thuật là cách điều trị chính, các tiến bộ trong việc chẩn đoán sớm đã giúp việc điều trị nội khoa với methotrexate (MTX) được khả thi vào những năm 1980 [1]. Trong một báo cáo, khoảng 35% phụ nữ bị thai ngoài tử cung có thể điều trị nội khoa được bằng thuốc [2]. Do siêu âm được làm thường quy ở những bệnh nhân vô sinh khi thụ thai, người ta có thể chẩn đoán sớm thai ngoài tử cung và việc điều trị nội khoa có thể được chỉ định trong hầu hết trường hợp. Tỉ lệ thành công chung của điều trị nội khoa khi được chỉ định đúng là khoảng 90% [3-5].

DƯỢC LÝ – MTX là một tác nhân đối kháng acid folic được sử dụng rộng rãi trong điều trị tân sinh, bệnh vẩy nến nặng, và viêm khớp dạng thấp. Nó ức chế tổng hợp DNA và sinh sản tế bào, đặc biệt ở những tế bào sinh sản nhanh như tế bào ác tính, nguyên bào phôi, và tế bào thai nhi.

MTX được đào thải nhanh chóng qua thận, sau một liều tiêm tĩnh mạch 90% được đào thải hằng định trong vòng 24 h sau tiêm [6].

Liều MTX sử dụng trong điều trị thai ngoài tử cung khá thấp (50 mg/m2 hoặc 1 mg/kg). Liều cao MTX (≥500 mg/m2) được dùng để điều trị một vài bệnh ác tính.

Trong một vài trường hợp, folates liều thấp (leucovorin, hay folinic acid, N5-formyl-tetrahydrofolate, tác nhân citrovorum) được chỉ định để giảm tác dụng ngăn chặn chuyển hóa của MTX, và do đó giúp các tế bào bình thường không bị ngộ độc.

ĐỐI TƯỢNG PHÙ HỢP VỚI ĐIỀU TRỊ NỘI KHOA

Đối tượng lý tưởng – Các đối tượng lý tưởng với điều trị thai ngoài tử cung bằng MTX là những bệnh nhân có huyết động ổn định, muốn và có thể tuân thủ quá trình theo dõi sau điều trị, có nồng độ β-hCG ≤5000 mIU/mL, và không có hoạt động tim thai. Kích thước khối thai ngoài nhỏ hơn 3-4 cm cũng là một tiêu chuẩn thường dùng để lựa chọn bệnh nhân; tuy nhiên, nó không được xác nhận là một yếu tố dự báo điều trị thành công.

Chống chỉ định – Một số phụ nữ không phải là đối tượng thích hợp cho điều trị nội khoa và nên được phẫu thuật, bao gồm các phụ nữ có đặc điểm sau đây [7.8]:

  • · Huyết động không ổn định
  • · Các dấu hiệu của thai ngoài tử cung dọa vỡ hay đang vỡ (ví dụ, đau bụng dữ dội hoặc dai dẳng hoặc dịch màng bụng tự do ngoài khoang chậu > 300mL)
  • · Các bất thường rõ trên lâm sàng về huyết học cơ bản, về các giá trị xét nghiệm thận hoặc gan
  • · Suy giảm miễn dịch, bệnh phổi đang hoạt động, loét đường tiêu hóa
  • · Nhạy cảm quá mức với MTX
  • · Tồn tại đồng thời thai trong tử cung có thể sống được
  • · Đang cho con bú
  • · Không muốn hoặc không thể tuân thủ theo dõi sau điều trị
  • · Không đủ điều kiện đến trung tâm y tế khi cần thiết

MTX được đào thải qua thận, và ở phụ nữ bị suy thận, một liều MTX đơn độc có thể dẫn đến tử vong hoặc các biến chứng nghiêm trọng, bao gồm ức chế tủy xương, hội chứng suy kiệt hô hấp cấp và thiếu máu ruột. Thẩm phân phúc mạc cũng không thể giúp độ thanh thải thận trở lại bình thường [9,10].

Chống chỉ định tương đối

  • · Nồng động hCG cao – Nồng độ hCG huyết thanh cao là yếu tố quan trọng nhất liên quan với thất bại điều trị. Những phụ nữ có nồng độ hCG cơ bản cao (hơn 5000 mIU/mL) có khả năng cần nhiều đợt điều trị hơn và khả năng thất bại điều trị cao hơn [11,12].
    Một tổng quan hệ thống các nghiên cứu quan sát của 503 phụ nữ trong đó kết cục của việc điều trị MTX đơn liều được phân tầng theo nồng độ hCG ban đầu [11]. Có sự tăng có ý nghĩa thống kê trong tỉ lệ thất bại điều trị ở những bệnh nhân có nồng độ hCG ban đầu cao hơn 5000 mIU/mL so với những người có nồng độ hCG ban đầu nhỏ hơn 5000 mIU/mL (OR 5.5, 95% CI 3.0-9.8). Tỉ lệ thất bại điều trị ở những phụ nữ có nồng độ ban đầu trong khoảng từ 5000 đến 9999 mIU/mL cao hơn có ý nghĩa thống kê so với những bệnh nhân có nồng độ ban đầu trong khoảng từ 2000 đến 4999 mIU/mL (OR 3.8, 95% CI 1.2-12.3). Phác đồ điều trị đa liều không được đánh giá.

Các tác giả tính toán rằng cứ mỗi 10 trường hợp được điều trị, thì lại có nhiều hơn 1 trường hợp thất bại với mức hCG từ 5000 đến 9999 mIU/mL so với mức hCG từ 2000 đến 4999 mIU/mL.

  • · Hoạt động tim thai – Sự hiện diện hoạt động tim thai là một chống chỉ định tương đối khác trong điều trị nội khoa [3,12]. Theo một phân tích gộp, bằng chứng của hoạt động tim thai trên siêu âm liên quan có ý nghĩa với thất bại điều trị (OR 9.1, 95% CI 3.8-22.0) [3].
  • · Kích thước khối thai ngoài tử cung lớn – Mặc dù kích thước lớn của thai ngoài tử cung (≥3.5 cm) thường được dùng như là tiêu chuẩn để loại trừ trong các phác đồ điều trị nội khoa, sự giới hạn này chỉ dựa trên những nghiên cứu nhỏ với các phác đồ và kết quả điều trị không hằng định [12-15]. Các nghiên cứu đã giới hạn chỉ sử dụng MTX ở những phụ nữ có thai ngoài tử cung nhỏ hơn 3 đến 4 cm [12,13], vì vậy có ít nghiên cứu trên các thai ngoài có kích thước lớn hơn [16]. Ví dụ, một nghiên cứu quan sát phát hiện rằng tỉ lệ thành công của việc điều trị MTX toàn thân cao hơn ở những phụ nữ có khối thai ngoài nhỏ hơn 3.5cm so với những khối có kích thước từ 3.5 đến 4 cm (93% so với 90%) [13].
  • · Thêm vào đó, có những dao động trong và giữa các nghiên cứu về kích thước dùng trong nghiên cứu là kích thước khối thai thật sự hay là kích thước khối thai và cả khối máu tụ bao bên ngoài [12-14]. Ngoài ra, kích thước khối thai ngoài dường như không liên quan đến nồng độ hCG [17].
  • · Dịch màng bụng – Kết quả siêu âm của dịch màng bụng tự do là một tiêu chuẩn loại trừ khác cũng được sử dụng thường xuyên trong điều trị thai ngoài tử cung với MTX. Dịch màng bụng có thể là máu, tuy nhiên, đây không phải là chẩn đoán vỡ vòi trứng; máu màng bụng cũng có thể do sẩy thai tại vòi trứng. Về mặt lịch sử, máu tìm thấy qua chọc hút túi cùng trong khoang màng bụng có ở 70 đến 83% phụ nữ có thai ngoài tử cung, nhưng chỉ 50 đến 62% bị vỡ ống dẫn trứng [18-20].
  • · Trong một nghiên cứu lớn hàng loạt ca, dịch tự do giới hạn trong khoang chậu không liên quan với thất bại điều trị nội khoa [12]. Trong khi điều trị phẫu thuật nên thận trọng ở những bệnh nhân có dịch tự do trong rãnh bên đại tràng hoặc bụng trên, thì lượng dịch tự do cho phép giới hạn ở túi cùng sau (túi cùng Douglas) là bao nhiêu vẫn còn đang tranh cãi [7.21].
  • · Khác – Các báo cáo ban đầu đã đưa ra các yếu tố khác nhau có thể đi kèm với thất bại điều trị. Các yếu tố này bao gồm: bằng chứng túi noãn hoàng trên siêu âm [12,22,23], khối thai ngoài ở đoạn eo (hơn là ở đoạn bóng) [12,24], mức acid folic cao trước điều trị [25], và mức hCG tăng hoặc giảm trước hoặc trong vòng nhiều ngày sau điều trị [24,26]. Cần nghiên cứu thêm để xác nhận lại các kết quả nghiên cứu này.

Thêm vào đó, các phụ nữ muốn triệt sản có thể muốn điều trị phẫu thuật đồng thời cho thai ngoài tử cung và thắt vòi trứng.

ĐIỀU TRỊ BẰNG THUỐC – MTX có thể được chỉ định toàn thân (tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp, hoặc đường uống) hoặc bằng cách tiêm trực tiếp vào túi thai ngoài qua đường âm đạo hoặc nội soi ổ bụng. Đường tiêm bắp thường được dùng nhất.

Liệu pháp tiêm bắp – MTX tiêm bắp là đường dùng ưu thế trong điều trị thai ở vòi trứng [1].

  • · Tiêm tại chỗ – Tiêm MTX tại chỗ trong thai ngoài tử cung hiếm được sử dụng. Điều trị tại chỗ phụ thuộc nhiều vào người điều trị và dễ làm khi phẫu thuật nội soi. Các phụ nữ chịu được chi phí và nguy cơ phẫu thuật nội soi nên có phương pháp điều trị dứt khoát (ví dụ, cắt bỏ khối thai ngoài) trong quá trình thực hiện.
  • · Một tổng quan hệ thống phát hiện rằng điều trị thành công với tiêm MTX tại chỗ có thể cao hơn so với điều trị toàn thân; tuy nhiên, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê [27]. Thêm vào đó, việc điều trị MTX tại chỗ và toàn thân tương đương về tỉ lệ có thai trong tử cung sau đó hoặc thai ngoài tử cung tái phát.

Hiệu quả của điều trị đơn liều so với đa liều – Hai phác đồ điều trị bằng MTX thường được sử dụng nhất là đơn liều và đa liều (bốn liều MTX luân phiên với leucovorin đường uống). 14% bệnh nhân được điều trị đơn liều cuối cùng cũng nhận thêm 2 liều hoặc hơn và 10% bệnh nhân điều trị đa liều chỉ nhận một liều duy nhất [3].

Chúng tôi chuộng cách tiếp cận ban đầu thai ngoài tử cung bằng đơn trị liệu hơn vì những lý do sau. Theo báo cáo trong y văn, tỉ lệ chung thai ngoài tử cung được giải quyết là khoảng 90% ở cả phác đồ đơn liều lẫn đa liều [3, 27, 28]. Các phác đồ đa liều dường như có nhiều tác dụng bất lợi hơn [3]. Tiếp cận bằng đơn trị liệu ít tốn kém, ít cần theo dõi chuyên sâu hơn, và không cần bổ sung acid folinic. Các tổng quan hệ thống của hai phác đồ này:

  • · Một tổng quan hệ thống của 2 nghiên cứu ngẫu nhiên so sánh giữa phác đồ điều trị đơn liều với phác đồ đa liều cố định [27]. Không có khác biệt có ý nghĩa giữa tỉ lệ điều trị thành công, trong đó 89-91% ở điều trị đơn liều và 86- 93% với liệu pháp đa liều [29,30]. Không có kết quả hằng định về tỉ lệ biến chứng giữa 2 phác đồ điều trị trên.
  • · Một tổng quan hệ thống khác bao gồm 26 nghiên cứu quan sát trên 1300 phụ nữ bị thai ngoài tử cung [3]. Tỉ lệ thành công chung so với phác đồ đa liều là 88 đến 93%, một khác biệt có ý nghĩa. Sự khác biệt này thậm chí còn lớn hơn sau khi điều chỉnh các yếu tố như nồng độ hCG và sự hiện hiện hoạt động tim thai (OR 4.74, 95 % CI 1.77-12.62). Tuy nhiên, tỉ lệ tác dụng phụ ở nhóm điều trị đơn liều thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm đa liều (31 so với 41%).

Một sự kết hợp giữa 2 phác đồ, 1 chế độ điều trị với 2 liều MTX (50 mg/m2 IM vào ngày 0 và ngày 4) được đề nghị. Duy nhất 1 báo cáo về chế độ điều trị này cho thấy tỉ lệ điều trị thành công là 87% [31], các biến chứng và tác dụng bất lợi không thường gặp, và tỉ lệ hài lòng của bệnh nhân cao. Cần nghiên cứu thêm để đánh giá về phác đồ này trước khi khuyến cáo.

Mặt khác, chúng tôi còn sử dụng MTX đa liều cho các thai ở đoạn kẽ tử cung.

Liệu pháp kết hợp với mifepristone – Điều trị thai ngoài tử cung bằng cách kết hợp mifepristone với MTX đã được nghiên cứu [27]. Một tổng quan hệ thống các nghiên cứu ngẫu nhiên của MTX tiêm bắp liều đơn độc (50mg/m2) kết hợp với mifepristone đường uống (600 mg) so với MTX đơn độc cho thấy rằng liệu pháp kết hợp có thể tăng hiệu quả điều trị. Tỉ lệ thành công với liệu pháp MTX hoặc MTX/mifepristone là 81 và 74%; sự khác biệt đạt ý nghĩa thống kê. Không khác biệt nào trong bảo tồn vòi trứng và phẫu thuật mở vòi trứng. Không dữ liệu nào cho biết về khả năng sinh sản sau của bệnh nhân sau đó. Cần nhiều nghiên cứu hơn để đánh giá đầy đủ về mifepristone thêm vào chế độ điều trị MTX có lợi hay không.

Chúng tôi không khuyến cáo sử dụng chế độ điều trị này. Thêm vào đó, mifepristone không được chấp nhận trong điều trị thai ngoài tử cung ở Mỹ.

Các xét nghiệm trước điều trị – hCG, nhóm máu, công thức máu, các xét nghiệm chức năng gan thận nên được làm trước khi bắt đầu điều trị. Siêu âm ngả âm đạo cần được tiến hành.

Xét nghiệm globulin miễn dịch Rh(D) nên được chỉ định nếu mẹ có Rh(D)-âm tính.

Chúng tôi không thực hiện lấy mẫu nội mạc tử cung trong xử trí thai ngoài tử cung. Điều trị với methotrexate là lựa chọn ít xâm lấn hơn.

Các thận trọng trong điều trị – Bệnh nhân và bác sĩ lâm sàng nên tôn trọng triệt để các vấn đề phòng ngừa sau trong quá trình điều trị với MTX [7]:

  • · Tránh giao hợp và thụ thai mới cho đến khi mức hCG hạ đến dưới ngưỡng có thể phát hiện
  • · Tránh khám khung chậu trong quá trình theo dõi bệnh nhân điều trị MTX do nguy cơ vỡ vòi trứng
  • · Tránh ánh nắng mặt trời để hạn chế nguy cơ viêm da do MTX
  • · Tránh thức ăn và vitamin có chứa acid folic
  • · Tránh thuốc kháng viêm nonsteroid, do sự tương tác với MTX có thể gây ức chế tủy xương, thiếu máu bất sản, và ngộ độc dạ dày ruột

Phác đồ đơn liều – Phương pháp điều trị hiệu quả nhất là một liều MTX tiêm bắp đơn độc (50mg mỗi m2 da) [32]. Diện tích da có thể được tính dựa trên chiều cao và cân nặng trong ngày điều trị bằng cách dùng công thức Diện tích da = Căn bậc hai ((cm x kg)/3600) hoặc bằng máy tính diện tích da.

Khoảng 15 đến 20% phụ nữ sẽ cần một liều MTX thứ hai và nên được cảnh báo trước về việc này [3,13]. Dưới 1% bệnh nhân cần hơn 2 liều [3].

Phác đồ đơn liều MTX của chúng tôi và một phác đồ khác cũng thường được dùng được mô tả dưới đây. Các phác đồ hơi khác nhau, sự lựa chọn phác đồ phụ thuộc vào ưa chuộng của người điều trị.

  • · Trong phác đồ đơn liều, ngày 1 là ngày điều trị MTX [33]. Chúng tôi kiểm tra lượng hCG lần 2 vào ngày 7 để bệnh nhân không phải đi khám vào ngày 4. Dữ liệu từ một nghiên cứu về các mức hCG vào các ngày 1, 4, và 7 cho thấy rằng mức hCG huyết thanh vào ngày 4 không phải là một chỉ số chính xác để dự báo thành công điều trị [34].

Chúng tôi cho thêm một liều THỨ HAI MTX nếu nồng độ hCG huyết thanh vào ngày 7 không giảm xuống ít nhất 25% so với mức của ngày 1, và phác đồ được lặp lại.

  • · Trong một phác đồ thường dùng khác, ngày 1 là ngày điều trị MTX [1,35]. Vào các ngày 4 và 7, người ta đo nồng độ hCG [7,8,36]. Nếu sự giảm hCG giữa ngày 4 và 7 dưới 15%, một liều thứ hai MTX 50 mg/m2 IM được chỉ định.
  • · Theo dõi cận lâm sàng sau điều trị – Thường thấy mức hCG tăng trong nhiều ngày đầu sau điều trị (ví dụ,  đến ngày 4) [37]. Điều này do sự sản xuất hCG liên tục bởi dưỡng bào hợp bào mặc dù đơn bào nuôi đã ngừng sản xuất hCG.

Sau Ngày 7 ở cả 2 phác đồ đơn liều, cần kiểm tra hCG hàng tuần. Nếu bất kì kết quả nào cho thấy mức hCG giảm <25% so với ngày 1 HOẶC <15% so với Ngày 4, cần thêm 1 liều MTX 50 mg/m2. Nếu chỉ định thêm 1 liều MTX, chúng ta không kiểm tra lại xét nghiệm cận lâm sàng trước điều trị ( đếm tế bào máu toàn phần, kiểm tra chức năng thận và gan); không có dữ liệu cho thấy 1 liều MTX có thể thay đổi kết quả của những xét nghiệm này.

hCG tiếp tục được kiểm tra hàng tuần cho đến khi không phát hiện được (ngưỡng này khác nhau tùy phòng xét nghiệm). Nồng độ hCG thường giảm xuống đến ít hơn 15 mIU/mL 35 ngày sau tiêm, nhưng có thể kéo dài đến 109 ngày [13,38].

Chúng tôi cho tối đa là 3 liều MTX. Nếu hCG hạ thấp <15% giữa những lần đo hàng tuần sau liều thứ 3, chúng tôi thực hiện mở vòi trứng hoặc cắt vòi trứng qua nội soi ổ bụng.

Acid folinic không cần dùng ở những phụ nữ điều trị với phác đồ đơn liều, ngay cả khi sau đó phải dùng đến phác đồ đa liều.

Phác đồ đa liều – Phác đồ đa liều phổ biến nhất là sử dụng MTX (1mg/kg một ngày IM hoặc IV) vào các Ngày 1, 3, 5, và 7, và leucovorin đường uống (0.1 mg/kg) vào các Ngày 2, 4, 6, và 8 [39]. Mức hCG được kiểm tra vào Ngày 1, 3, 5, và 7. Nếu hCG huyết thanh giảm HƠN 15% so với kết quả lần đầu tiên, nên ngừng điều trị và bắt đầu giai đoạn theo dõi.

Trong giai đoạn theo dõi, cần kiểm tra hCG hàng tuần. Nếu hCG giảm ÍT hơn 15% so với kết quả trước đó, bệnh nhân được cho thêm 1 liều MTX 1 mg/kg IM và leucovorin 0.1 mg/kg đường uống trong ngày tiếp theo. Nồng độ hCG được theo dõi cho đến khi không khảo sát được nữa.

Một tổng quan hệ thống các bệnh nhân được điều trị với phác đồ đa liều nhận thấy tỉ lệ thành công là 93% [3]. 40% phụ nữ có tác dụng phụ, nhưng những tác dụng này tương đối ít và tạm thời [3].

Quản lý sau điều trị

Theo dõi qua siêu âm – Dường như kiểm tra thường quy bằng siêu âm hàng loạt không có lợi trên lâm sàng [17]. Sau điều trị, thai ngoài tử cung thường được ghi nhận tăng kích thước và có thể kéo dài nhiều tuần trên siêu âm hàng loạt. Siêu âm có thể thấy khối máu tụ, hơn là mô lá nuôi phôi tồn tại dai dẳng, và không có tác dụng dự báo thất bại điều trị. Tuy nhiên, đánh giá dịch màng bụng qua siêu âm được chỉ định cho những phụ nữ bị đau bụng nhiều.

Các tác dụng phụ và biến chứng  – Các phản ứng không mong muốn của MTX thường nhẹ và tự giới hạn. Thường gặp nhất là viêm miệng và viêm kết mạc. Các tác dụng phụ hiếm gặp bao gồm viêm dạ dày, viêm ruột, viêm da, viêm phổi, rụng tóc, tăng men gan, và suy tủy xương. Khoảng 30% bệnh nhân với phác đồ đơn liều sẽ có các tác dụng phụ; tỉ lệ này thấp hơn so với phác đồ đa liều (40%) [3].

Đau sau điều trị – Đau bụng nhẹ trong thời gian ngắn (1 đến 2 ngày) trong 6 đến 7 ngày sau khi điều trị cũng thường gặp. Cơn đau có thể do sẩy thai qua loa hoặc phù vòi trứng do tạo khối máu tụ và có thể thường được kiểm soát bằng acetaminophen. Không nên sử dụng NSAIDS do các tương tác rõ ràng với MTX xảy ra ở một số bệnh nhân dùng cả 2 loại thuốc.

Đôi lúc bệnh nhân có thể đau dữ dội, nhưng các phụ nữ bị đau nhiều có huyết động ổn định thường không cần can thiệp phẫu thuật. Ví dụ, một tổng quan 56 phụ nữ bị đau bụng dữ dội đủ để đưa đến phòng khám hoặc khoa cấp cứu, hoặc cần được nhập viện, phát hiện rằng chỉ 8 bệnh nhân cần được phẫu thuật sau đó [21].

Một bệnh nhân bị đau dữ dội nên được đánh giá thêm với siêu âm qua ngả âm đạo. Các phát hiện gợi ý máu phúc mạc làm tăng khả năng vỡ vòi trứng. Trong một nghiên cứu, có 3 tiêu chuẩn gợi ý máu phúc mạc ≥300 mL ở những phụ nữ có thai ngoài tử cung: đau khung chậu từ vừa đến nặng, lượng dịch ở đáy tử cung hoặc quanh buồng trứng, nồng độ hemoglobin huyết thanh < 10 g/dL [40]. Một phụ nữ không có tiêu chuẩn nào ở trên có 5.3% khả năng lượng máu phúc mạc ≥300 ml. Khi bệnh nhân có hai hoặc nhiều tiêu chuẩn hơn, khả năng máu phúc mạc ≥300 mL đạt đến 92.6%.

Những phụ nữ bị đau bụng dữ dội nên được theo dõi sát về thay đổi huyết động vì có thể đi kèm vỡ vòi trứng. Mức hCG giảm không ngăn ngừa khả năng vỡ vòi trứng. Nếu nghi ngờ vỡ vòi trứng, bệnh nhân cần được phẫu thuật ngay lập tức.

KHẢ NĂNG SINH SẢN SAU ĐIỀU TRỊ

Khoảng cách thụ thai – Không có nghiên cứu nào chỉ ra thời điểm sớm nhất và tốt nhất để thụ thai sau khi điều trị thai ngoài tử cung với MTX . Một nghiên cứu cho thấy rằng các bệnh nhân thai ngoài tử cung khi điều trị với MTX sẽ có kinh nguyệt trở lại đúng lúc và có tỉ lệ thụ thai cao hơn so với những người điều trị ngoại khoa bảo tồn [41]. Tuy nhiên, một nghiên cứu hồi cứu về kích thích buồng trứng có kiểm soát sau khi điều trị thai ngoài tử cung bằng MTX cho thấy số lượng trứng giảm trong vòng 180 ngày sau khi dùng MTX so với những ngày tiếp sau đó [42].

Y văn về độc chất học khuyến cáo khoảng thời gian thải trừ là 4 đến 6 tháng [43, 44]. Một nghiên cứu hồi cứu ở những phụ nữ có thai sau khi điều trị bằng MTX cho thấy không có sự khác biệt về  tỉ lệ dị tật thai nhi và kết cục không mong muốn ở những bệnh nhân có thai  trong vòng dưới 6 tháng (trung bình 3.6 ±1.7 tháng) so với trong vòng 6 tháng hoặc hơn (trung bình 23.6±14.7 tháng) [45]. Vì vậy, do điều trị bằng MTX không có tác dụng độc rõ ràng nào trên con của bệnh nhân sau này nên việc bệnh nhân có thai sau điều trị là hợp lý. Những phụ nữ trong dân số này nên dùng folate mỗi ngày, theo khuyến cáo chăm sóc sức khỏe tiền thai thường quy.

Tác dụng trên khả năng sinh sản – Không có bằng chứng nào về tác dụng bất lợi của việc điều trị thai ngoài tử cung bằng MTX trên những thai kì sau [46-49]. Thêm vào đó, điều trị bằng MTX dường như không ảnh hưởng đến bảo tồn buồng trứng [50]. Bệnh nhân có thể có thai lại sau khi mức hCG hạ xuống dưới ngưỡng phát hiện.

Thai ngoài tử cung thường do thay đổi chức năng vòi trứng thứ phát sau viêm vòi trứng trên lâm sàng hoặc dưới lâm sàng; rối loạn chức năng xảy ra hai bên và không thể hồi phục. Vì vậy, không có gì ngạc nhiên khi vô sinh hoặc thai ngoài tử cung tái diễn có thể xảy ra sau đó.

Tỉ lệ mới mắc của thai ngoài tử cung tái diễn là khoảng 15% và lên đến 30% ở thai ngoài tử cung hai lần [51]. Nguy cơ thai ngoài tử cung tái diễn dường như ngang nhau ở  cả liệu pháp điều trị nội khoa và ngoại khoa [52].

Mức ban đầu của hCG > 5000 mIU/mL có thể đi kèm với tăng nguy cơ tắc nghẽn vòi trứng, bất kể phương pháp điều trị là gì [53].

ĐIỀU TRỊ NỘI KHOA SO VỚI ĐIỀU TRỊ NGOẠI KHOA – Khoảng 35% phụ nữ có thai ngoài tử cung có thể điều trị nội khoa [2]. Ở những phụ nữ này, tỉ lệ thành công chung giữa điều trị bằng MTX cũng hiệu quả như mở vòi trứng qua nội soi, và dẫn đến tỉ lệ thành công tương đương nhau của mở vòi trứng và thai kì trong tử cung sau này [54]. Mặc dù các tác dụng phụ khi điều trị MTX tăng hơn so với phẫu thuật, phụ thuộc vào phác đồ MTX (đa liều cố định so với đơn liều cố định/ liều thay đổi), thì điều trị nội khoa có thể làm bệnh nhân phục hồi tốt hơn. Điều trị nội khoa tốn ít hơn phẫu thuật khoảng 3000$ đối với mỗi ca được giải quyết [5].

Ở những bệnh nhân có thể điều trị nội khoa cũng như ngoại khoa, lựa chọn phương pháp điều trị sẽ do bệnh nhân quyết định sau khi thảo luận chi tiết với bệnh nhân về nguy cơ, lợi ích, kết cục, và yêu cầu theo dõi ở cả điều trị nội khoa và phẫu thuật. Nên có sự đồng ý của bệnh nhân khi đã trình bày đủ thông tin trước khi điều trị bằng MTX, cũng như trước khi phẫu thuật.

Một tổng quan hệ thống các nghiên cứu ngẫu nhiên so sánh giữa điều trị bằng MTX với mở vòi trứng qua nội soi; các phát hiện chính được liệt kê sau đây [54]:

  • · Liệu pháp MTX tiêm bắp (đơn liều hoặc đa liều) và mở vòi trứng có tỉ lệ điều trị thành công tương tự nhau, trong khoảng từ 82-95% với MTX so với 80-92% ở mở vòi trứng. Tiêm MTX qua ngả âm đạo ít hiệu quả hơn mở vòi trứng có ý nghĩa thống kê.
  • · Các tác dụng không mong muốn và biến chứng thường gặp hơn ở những phụ nữ điều trị bằng MTX toàn thân so với phẫu thuật (60% so với 12% trong 1 nghiên cứu). Tuy nhiên, các nghiên cứu dường như không thể tìm ra sự khác biệt giữa các biến chứng hiếm gặp quanh phẫu thuật.
  • · Chức năng sinh lý và tâm thần sau điều trị được cải thiện hơn ở những bệnh nhân điều trị đơn liều MTX so với mở vòi trứng qua nội soi; tuy nhiên, các phụ nữ điều trị với phác đồ đa liều cho thấy giảm chức năng hơn so với điều trị phẫu thuật.
  • · Thời gian cần thiết cho nồng độ hCG giảm xuống dưới ngưỡng phát hiện ngắn hơn sau khi phẫu thuật nội soi, vì vậy giúp giảm thời gian theo dõi sau điều trị, kết quả này chỉ được một nghiên cứu ngẫu nhiên báo cáo.
  • · Sự toàn vẹn của vòi trứng sau điều trị và tỉ lệ thai trong tử cung sau đó là tương tự nhau.
  • · Nguy cơ thai ngoài tử cung tái diễn không khác biệt nhau giữa các phương pháp điều trị.

ĐIỀU TRỊ NỘI KHOA SO VỚI THEO DÕI – Theo dõi chỉ nên áp dụng ở những phụ nữ không rõ vị trí thai hoặc nghi ngờ thai ngoài tử cung, với mức hCG thấp và giảm dần.

THAI Ở ĐOẠN KẼ TỬ CUNG – Chúng tôi điều trị thai ở đoạn kẽ tử cung (thai ở phần nối giữa vòi trứng và buồng tử cung) trước nhất với phác đồ đa liều (hình 1) [39,55-58], phải dùng đến phẫu thuật nếu có bất kì dấu hiệu xấu đi trên lâm sàng. Không có dữ liệu có giá trị nào so sánh giữa việc điều trị đơn liều MTX với đa liều trong thai ở đoạn kẽ tử cung.

Phác đồ phổ biến nhất dùng MTX (1mg/kg một ngày IM hoặc IV) vào các Ngày 1, 3, 5, và 7 với leucovorin (0.1mg/kg đường uống) vào các Ngày 2, 4, 6, và 8; và chu trình MTX/leucovorin thứ hai có thể dùng 7 ngày sau liều cuối cùng [39]. Tỉ lệ thành công từ 66 đến 100% đã được báo cáo [57]. Trong một nghiên cứu, thời gian kéo dài trung bình để đạt được nồng độ hCG huyết thanh không khảo sát được là 43± 64 ngày [56].

Người ta đã báo cáo trường hợp phát hiện một khối ở mô kẽ còn dư hoặc một vùng không đồng nhất có mạch máu trên siêu âm mặc dù hCG đã hạ thấp hoàn toàn [59, 60]. Nên theo dõi sát những bệnh nhân được điều trị nội khoa. Ở những bệnh nhân có đau bụng ngày càng tăng nên được can thiệp phẫu thuật sớm. Sau khi điều trị nội khoa ở một bệnh nhân thai ở đoạn kẽ tử cung, nguy cơ vỡ tử cung ở những thai kì tới chưa được xác định [61].

Cũng có những báo cáo ca trong xử trí thai kì ở đoạn kẽ tử cung sử dụng tắc mạch có chọn lọc đơn độc hoặc kết hợpp với MTX [62,63].

TỔNG KẾT VÀ KHUYẾN CÁO

Tổng kết

Các đối tượng lý tưởng để điều trị MTX là những bệnh nhân thai ngoài tử cung đạt những tiêu chuẩn sau:

  • · Huyết động ổn định.
  • · Có thể và sẵn sàng tuân thủ theo dõi sau điều trị.
  • · Nồng độ hCG huyết thanh trước điều trị thấp hơn 5000mIU/mL.
  • · Kích thước khối thai nhỏ hơn 3 đến 4 cm và không có hoạt động tim thai (những điều này không phải là các yếu tố dự báo độc lập của điều trị MTX thành công).
  • · Rối loạn chức năng thận, gan, và máu là các chống chỉ định trong điều trị MTX.
  • · Các xét nghiệm trước điều trị bao gồm: hCG, nhóm máu, đếm máu toàn phần, các xét nghiệm chức năng thận và gan, và siêu âm ngả âm đạo.
  • · Trong phác đồ đơn liều, bệnh nhân được tiêm bắp 1 liều MTX sau đó kiểm tra hCG vào ngày 7 (hoặc Ngày 4 và 7) và sau đó hàng tuần. Có thể thêm các liều MTX sau đó nếu hCG không giảm đủ. hCG được theo dõi cho đến khi hạ xuống dưới ngưỡng phát hiện.
  • · Trong phác đồ đa liều, MTX được cho vào Ngày 1, 3, 5 và 7 và leucovorin vào Ngày 2, 4, 6, và 8. Nếu nồng độ hCG huyết thanh không đổi hoặc tăng lên trong 2 lần đo sau đó, cần lặp lại quá trình điều trị trên 7 ngày sau liều đầu tiên. hCG được theo dõi hàng tuần cho đến khi không khảo sát được.
  • · Không cần siêu âm thường quy để theo dõi sau điều trị. Sau khi điều trị, thai ngoài tử cung thường tăng về kích thước và có thể tồn tại nhiều tuần. Tuy nhiên, đánh giá qua siêu âm dịch phúc mạc được chỉ định ở những phụ nữ bị đau bụng dữ dội.
  • · Thường gặp đau bụng nhẹ trong thời gian ngắn (1 đến 2 ngày) xảy ra 6 đến 7 ngày sau điều trị. Những phụ nữ có đau bụng dữ dội nên được theo dõi sát về thay đổi huyết động có thể đi kèm với vỡ vòi trứng. Nếu nghi ngờ vỡ vòi trứng trên lâm sàng, bệnh nhân cần được phẫu thuật ngay.
  • · Điều trị bằng MTX dường như không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản và kết cục sản khoa sau này, hoặc làm tăng nguy cơ thai ngoài tử cung tái diễn.
  • · Những phụ nữ có thai không rõ vị trí hoặc nghi ngờ thai ngoài tử cung, và mức hCG thấp và giảm có thể được theo dõi. Chưa có những nghiên cứu có giá trị so sánh giữa theo dõi và điều trị nội khoa.

Khuyến cáo

  • · Những phụ nữ thai ngoài tử cung có huyết động không ổn định nên được phẫu thuật.
  • · Những phụ nữ thai ngoài tử cung ở tai vòi, rất tốt để điều trị với MTX (huyết động ổn định, có thể tuân thủ quá trình theo dõi sau điều trị, hCG < 5000 mIU/mL, không có hoạt động tim thai), chúng tôi đề nghị điều trị bằng MTX hơn là phẫu thuật nội soi (Grade 2B). Ở những phụ nữ ổn định không thỏa những điều kiện này, chúng tôi đề nghị phẫu thuật nội soi hơn là MTX (Grade 2C).
  • · Chúng tôi khuyến cáo sử dụng MTX toàn thân hơn tại chỗ (Grade 1B).
  • · Chúng tôi đề nghị phác đồ đơn liều hơn đa liều (Grade 2B). Tuy nhiên, chúng tôi sử dụng một phác đồ đa liều ở những thai ở đoạn kẽ tử cung.
  • · Chúng tôi khuyến cáo không sử dụng mifepristone kết hợp với MTX so với MTX đơn độc (Grade 2B).
  • · Ở những phụ nữ đã được điều trị bằng MTX cho thai ở vòi trứng và đoạn kẽ, chúng tôi đề nghị bệnh nhân nên để thụ thai sau khi mức hCG không khảo sát được hơn là chờ đợi thêm 1 đến 2 chu kì buồng trứng nữa (Grade 2C).

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Lipscomb GH. Medical therapy for ectopic pregnancy. Semin Reprod Med 2007; 25:93.
  2. Van Den Eeden SK, Shan J, Bruce C, Glasser M. Ectopic pregnancy rate and treatment utilization in a large managed care organization. Obstet Gynecol 2005; 105:1052.
  3. Barnhart KT, Gosman G, Ashby R, Sammel M. The medical management of ectopic pregnancy: a meta-analysis comparing “single dose” and “multidose” regimens. Obstet Gynecol 2003; 101:778.
  4. Farquhar CM. Ectopic pregnancy. Lancet 2005; 366:583.
  5. Morlock RJ, Lafata JE, Eisenstein D. Cost-effectiveness of single-dose methotrexate compared with laparoscopic treatment of ectopic pregnancy. Obstet Gynecol 2000; 95:407.
  6. Bleyer WA. The clinical pharmacology of methotrexate: new applications of an old drug. Cancer 1978; 41:36.
  7. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Medical treatment of ectopic pregnancy. Fertil Steril 2006; 86:S96.
  8. Medical management of ectopic pregnancy. ACOG Practice Bulletin #94. American College of Obstetricians and Gynecologists, 2008.
  9. Kelly H, Harvey D, Moll S. A cautionary tale: fatal outcome of methotrexate therapy given for management of ectopic pregnancy. Obstet Gynecol 2006; 107:439.
  10. Teal SB. A cautionary tale: fatal outcome of methotrexate therapy given for management of ectopic pregnancy. Obstet Gynecol 2006; 107:1420.
  11. Menon S, Colins J, Barnhart KT. Establishing a human chorionic gonadotropin cutoff to guide methotrexate treatment of ectopic pregnancy: a systematic review. Fertil Steril 2007; 87:481.
  12. Lipscomb GH, McCord ML, Stovall TG, et al. Predictors of success of methotrexate treatment in women with tubal ectopic pregnancies. N Engl J Med 1999; 341:1974.
  13. Lipscomb GH, Bran D, McCord ML, et al. Analysis of three hundred fifteen ectopic pregnancies treated with single-dose methotrexate. Am J Obstet Gynecol 1998; 178:1354.
  14. Shalev E, Peleg D, Bustan M, et al. Limited role for intratubal methotrexate treatment of ectopic pregnancy. Fertil Steril 1995; 63:20.
  15. Nazac A, Gervaise A, Bouyer J, et al. Predictors of success in methotrexate treatment of women with unruptured tubal pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21:181.
  16. Tzafettas JM, Stephanatos A, Loufopoulos A, et al. Single high dose of local methotrexate for the management of relatively advanced ectopic pregnancies. Fertil Steril 1999; 71:1010.
  17. Gamzu R, Almog B, Levin Y, et al. The ultrasonographic appearance of tubal pregnancy in patients treated with methotrexate. Hum Reprod 2002; 17:2585.
  18. Romero R, Copel JA, Kadar N, et al. Value of culdocentesis in the diagnosis of ectopic pregnancy. Obstet Gynecol 1985; 65:519.
  19. Vermesh M, Graczykowski JW, Sauer MV. Reevaluation of the role of culdocentesis in the management of ectopic pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1990; 162:411.
  20. Cartwright PS, Vaughn B, Tuttle D. Culdocentesis and ectopic pregnancy. J Reprod Med 1984; 29:88.
  21. Lipscomb GH, Puckett KJ, Bran D, Ling FW. Management of separation pain after single-dose methotrexate therapy for ectopic pregnancy. Obstet Gynecol 1999; 93:590.
  22. Bixby S, Tello R, Kuligowska E. Presence of a yolk sac on transvaginal sonography is the most reliable predictor of single-dose methotrexate treatment failure in ectopic pregnancy. J Ultrasound Med 2005; 24:591.
  23. Potter MB, Lepine LA, Jamieson DJ. Predictors of success with methotrexate treatment of tubal ectopic pregnancy at Grady Memorial Hospital. Am J Obstet Gynecol 2003; 188:1192.
  24. Dudley PS, Heard MJ, Sangi-Haghpeykar H, et al. Characterizing ectopic pregnancies that rupture despite treatment with methotrexate. Fertil Steril 2004; 82:1374.
  25. Takacs P, Rodriguez L. High folic acid levels and failure of single-dose methotrexate treatment in ectopic pregnancy. Int J Gynaecol Obstet 2005; 89:301.
  26. da Costa Soares R, Elito J Jr, Camano L. Increment in beta-hCG in the 48-h period prior to treatment: a new variable predictive of therapeutic success in the treatment of ectopic pregnancy with methotrexate. Arch Gynecol Obstet 2008; 278:319.
  27. Hajenius PJ, Mol BW, Bossuyt PM, et al. Interventions for tubal ectopic pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2000; :CD000324.
  28. Lipscomb GH, Givens VM, Meyer NL, Bran D. Comparison of multidose and single-dose methotrexate protocols for the treatment of ectopic pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2005; 192:1844.
  29. Alleyassin A, Khademi A, Aghahosseini M, et al. Comparison of success rates in the medical management of ectopic pregnancy with single-dose and multiple-dose administration of methotrexate: a prospective, randomized clinical trial. Fertil Steril 2006; 85:1661.
  30. Klauser, CK, May, WL, Johnson, VK, et al. Methotrexate for ectopic pregnancy: a randomized single dose compared with multiple dose. Obstetrics and Gynaecology 2005; 105:64S.
  31. Barnhart K, Hummel AC, Sammel MD, et al. Use of “2-dose” regimen of methotrexate to treat ectopic pregnancy. Fertil Steril 2007; 87:250.
  32. Stovall TG, Ling FW. Single-dose methotrexate: an expanded clinical trial. Am J Obstet Gynecol 1993; 168:1759.
  33. Bisharah, M, Tulandi, T. Practical management of ectopic pregnancy. In: Reproductive Endocrinology and Infertility. Current trends and developments. Tan, SL and Tulandi, T (eds), Marcel Dekker, New York 2003. p. 225.
  34. Gabbur N, Sherer DM, Hellmann M, et al. Do serum beta-human chorionic gonadotropin levels on day 4 following methotrexate treatment of patients with ectopic pregnancy predict successful single-dose therapy? Am J Perinatol 2006; 23:193.
  35. Stovall TG, Ling FW, Gray LA, et al. Methotrexate treatment of unruptured ectopic pregnancy: a report of 100 cases. Obstet Gynecol 1991; 77:749.
  36. Kirk E, Condous G, Van Calster B, et al. A validation of the most commonly used protocol to predict the success of single-dose methotrexate in the treatment of ectopic pregnancy. Hum Reprod 2007; 22:858.
  37. Natale A, Candiani M, Barbieri M, et al. Pre- and post-treatment patterns of human chorionic gonadotropin for early detection of persistence after a single dose of methotrexate for ectopic pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004; 117:87.
  38. Saraj AJ, Wilcox JG, Najmabadi S, et al. Resolution of hormonal markers of ectopic gestation: a randomized trial comparing single-dose intramuscular methotrexate with salpingostomy. Obstet Gynecol 1998; 92:989.
  39. Stovall TG, Ling FW, Buster JE. Outpatient chemotherapy of unruptured ectopic pregnancy. Fertil Steril 1989; 51:435.
  40. Fauconnier A, Mabrouk A, Salomon LJ, et al. Ultrasound assessment of haemoperitoneum in ectopic pregnancy: derivation of a prediction model. World J Emerg Surg 2007; 2:23.
  41. Stovall TG, Ling FW, Buster JE. Reproductive performance after methotrexate treatment of ectopic pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1990; 162:1620.
  42. McLaren JF, Burney RO, Milki AA, et al. Effect of methotrexate exposure on subsequent fertility in women undergoing controlled ovarian stimulation. Fertil Steril 2009; 92:515.
  43. Gougeon A. Dynamics of follicular growth in the human: a model from preliminary results. Hum Reprod 1986; 1:81.
  44. Strauss, JF, Williams, CJ. The ovarian life cycle. In: Yen and Jaffe’s Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management, 5th ed, Strauss, JF, Barbieri, RL (Eds), Elsevier Saunders, Philadelphia 2004. p.213.
  45. Svirsky R, Rozovski U, Vaknin Z, et al. The safety of conception occurring shortly after methotrexate treatment of an ectopic pregnancy. Reprod Toxicol 2009; 27:85.
  46. Pektasides D, Rustin GJ, Newlands ES, et al. Fertility after chemotherapy for ovarian germ cell tumours. Br J Obstet Gynaecol 1987; 94:477.
  47. Ayhan A, Ergeneli MH, Yüce K, et al. Pregnancy after chemotherapy for gestational trophoblastic disease. J Reprod Med 1990; 35:522.
  48. Keefe KA, Wald JS, Goldstein DP, et al. Reproductive outcome after methotrexate treatment of tubal pregnancies. J Reprod Med 1998; 43:28.
  49. Kung FT, Chang SY, Tsai YC, et al. Subsequent reproduction and obstetric outcome after methotrexate treatment of cervical pregnancy: a review of original literature and international collaborative follow-up. Hum Reprod 1997; 12:591.
  50. Oriol B, Barrio A, Pacheco A, et al. Systemic methotrexate to treat ectopic pregnancy does not affect ovarian reserve. Fertil Steril 2008; 90:1579.
  51. Tulandi T. Reproductive performance of women after two tubal ectopic pregnancies. Fertil Steril 1988; 50:164.
  52. Gervaise A, Masson L, de Tayrac R, et al. Reproductive outcome after methotrexate treatment of tubal pregnancies. Fertil Steril 2004; 82:304.
  53. Elito J Jr, Han KK, Camano L. Values of beta-human chorionic gonadotropin as a risk factor for tubal obstruction after tubal pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2005; 84:864.
  54. Hajenius PJ, Mol F, Mol BW, et al. Interventions for tubal ectopic pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2007; :CD000324.
  55. Tulandi T, Al-Jaroudi D. Interstitial pregnancy: results generated from the Society of Reproductive Surgeons Registry. Obstet Gynecol 2004; 103:47.
  56. Lau S, Tulandi T. Conservative medical and surgical management of interstitial ectopic pregnancy. Fertil Steril 1999; 72:207.
  57. Jermy K, Thomas J, Doo A, Bourne T. The conservative management of interstitial pregnancy. BJOG 2004; 111:1283.
  58. Moawad NS, Mahajan ST, Moniz MH, et al. Current diagnosis and treatment of interstitial pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2010; 202:15.
  59. Verity L, Ludlow J, Dickinson JE. Interstitial ectopic pregnancy: a contemporary case series. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2003; 43:232.
  60. Tang A, Baartz D, Khoo SK. A medical management of interstitial ectopic pregnancy: a 5-year clinical study. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2006; 46:107.
  61. Downey GP, Tuck SM. Spontaneous uterine rupture during subsequent pregnancy following non-excision of an interstitial ectopic gestation. Br J Obstet Gynaecol 1994; 101:162.
  62. Deruelle P, Lucot JP, Lions C, Robert Y. Management of interstitial pregnancy using selective uterine artery embolization. Obstet Gynecol 2005; 106:1165.
  63. Ophir E, Singer-Jordan J, Oettinger M, et al. Uterine artery embolization for management of interstitial twin ectopic pregnancy: case report. Hum Reprod 2004; 19:1774.

 

Nguồn: Dịch theo UpToDate

This entry was posted in 1. Sản phụ khoa. Bookmark the permalink.

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s